癌痛治疗的新进展情况

卫生部中日友好医院全国疼痛诊疗研究中心 樊碧发教授


    疼痛是癌症患者特别是中晚期癌症患者的主要症状，它比死亡更令患者恐惧和不安。疼痛对健康状况、躯体功能、角色功能、情绪功能、社会功能等均可产生不同程度的影响，从而全面影响患者的生活质量。在新近诊断的癌症患者中，约有25％～30％有不同程度的疼痛，晚期癌症患者有疼痛发作者高达70％～80％，约有30％的患者临终前的严重疼痛没有得到有效缓解[1]。因此，如何解决癌痛，提高癌症患者的生活质量成为临床医生关注的焦点。和慢性疼痛治疗一样，癌痛的治疗可分为药物治疗和非药物治疗。

药物治疗

    药物治疗是解除癌痛的主要手段，正确的药物选择，合适的给药途径，个体化的给药剂量，规律性的间隔时间等是癌痛药物治疗的重要原则。早在20多年前，我国卫生部就开展了“癌痛病人三级止痛阶梯治疗”工作，现已成为癌痛药物治疗的基本原则。

    1、第一阶梯，非阿片类：非甾体类抗炎镇痛(NSAIDs)。目前临床上使用较多的主要有布洛芬、对乙酰氨基酚、阿司匹林、双氯芬酸钠等。主要针对轻度和中等度的癌痛，其对骨转移性癌痛效果较好。这是因为骨转移处癌细胞产生很多前列腺素，而非甾体类抗炎镇痛药能阻断前列腺素的合成，同时尚有解热抗炎等作用。并且，这类药物对骨膜受肿瘤机械性牵拉、肌肉或皮下等软组织受压或胸腹膜受压产生的疼痛也有效[2]。虽然NSAIDs作用显著，但其副作用一直困扰着它的使用。20世纪90年代，人们发现了COX-2抑制剂，并发现它对胃肠道的副作用明显低于传统的NSAIDs药物。其后又发现COX-2选择性抑制剂可明显抑制肿瘤生长和肿瘤血管生成,诱发肿瘤细胞凋亡,而且还能增强化疗药的细胞毒性和肿瘤的放射敏感性[3]。一时间，COX-2选择性抑制剂成为新药研发的骄傲、临床使用的热点。此后默克公司进行了一项罗非昔布（万络）对腺瘤样息肉的预防作用试验，发现罗非昔布可明显的增加患者心肌梗死或脑卒中的发生率，试验被提前中止，并于2004年9月主动从全球市场撤出该药。同样,对COX-2抑制剂塞来昔布（西乐葆）的研究也发现了同样的问题。因此美国FDA在2005年2月发布了有关公众健康的建议，敦促医生依据最近昔布类药物的心血管潜在危险性和个体化治疗原则，权衡药物风险-获益。值得肯定的是，NSAIDs短期应用镇痛效果好，但长期应用应根据癌痛患者个体的特点权衡利弊进行使用。

    2、第二阶梯，弱阿片受体激动剂：可待因、曲马多等。可待因是弱阿片类药的代表，镇痛作用为吗啡的1／6，镇痛作用同时还有镇咳作用，临床上，常用于中等程度癌痛，副作用主要为呼吸抑制、便秘、尿潴留等。最近不时的有报道曲马多成瘾的问题。正常情况下规范应用曲马多成瘾的可能性极小，其最大的用量是400 mg/d，若超过此剂量，疼痛仍不能有效减轻，则不能再增加剂量，而需加用辅助用药或换用镇痛效果更强的第三阶梯用药。若无限制的增加曲马多的使用剂量，则成瘾的可能性大为增加。除此以外，目前对于癌痛多主张使用其缓释剂型，即能维持较为稳定的血药浓度，同时也减少了成瘾的可能性。

    3、第三阶梯，强阿片受体激动剂：吗啡、羟考酮、芬太尼等。它们的镇痛效果好，且无“天花板效应”，即镇痛效果可随剂量的增加而增强。主要用于重度癌痛的治疗，临床上常因恶心、便秘、皮肤瘙痒、呼吸抑制等副作用及担心产生成瘾等问题，应用受到一定限制。近年来研究发现,在脊髓背根初级传入神经元的中枢及外周两端均有阿片受体的表达,这与组织损伤及炎性刺激所导致的疼痛有关,在局部应用阿片类制剂同样有镇痛作用,而且避免了在中枢应用阿片类制剂时的某些副作用[4]。因此,近年来人们对应用阿片类制剂治疗慢性疼痛的观点有所改变：①应用阿片类药物治疗癌痛导致的成瘾性是很低的；②耐受性并不影响长期应用阿片类制剂；③其副作用如恶心会逐渐消失,便秘可予饮食及药物调整；④阿片类药物在中枢神经系统及周围神经系统均有镇痛作用,局部应用较全身应用能减少副反应和药物耐受性。最近的研究发现患者对阿片类药物的耐受可能与NMDA受体有关：μ受体反复受到阿片类药物的刺激后，NMDA受体会被激活并上调，通过使用NMDA受体拮抗剂可减少或逆转此种改变，而减少阿片类药物的耐受[5]。使用氯胺酮可减少和逆转吗啡的耐受[6]。

    此外，还有许多种类的辅助镇痛药可和三阶梯用药联合来治疗癌痛。辅助镇痛药除了传统的抗抑郁药阿米替林、抗癫痫药卡马西平用于治疗癌症本身或治疗过程中所引起的神经病理性疼痛外，新型的抗癫痫药加巴喷丁在国内也被用于治疗癌痛，其不良反应明显少于传统的抗癫痫药。抗心律失常药物美西律、氟卡尼和利多卡因等可被用于治疗其他辅助治疗无效的神经病理性疼痛。利多卡因可用于神经病理性疼痛的诊断试验。若镇痛效果好，可使用美西律，但需注意其副作用。可乐定是一种中枢性降压药，目前通过椎管内给药，可以与阿片类药物和局麻药合用以治疗癌性神经病理性疼痛。糖皮质激素常用于治疗脑、脊髓等神经受压引起的疼痛，可减轻局部缺血水肿，起到神经保护的作用。二膦酸盐、降钙素可用于治疗癌症骨转移引起的疼痛[7]。

    除了调节药物的种类控制疼痛外，还可通过改变药物的给药方式来控制癌痛。镇痛药除了通过口服、直肠、肌肉、静脉途径给予外，还可以通过皮下、硬膜外、鞘内等方式给药，尤其是通过硬膜外和鞘内给药，其镇痛药物的剂量分别约相当于口服剂量的1/30、1/300，可极大地减少药物的副作用。最近国内进行的可编程吗啡泵植入术就是将一特殊导管放置于蛛网膜下腔，然后植入可编程吗啡泵于患者皮肤下，用皮下隧道方式将导管与泵相连接。泵内有储药器可储存吗啡药液，泵的输注系统可将药液经导管持续缓慢匀速地输入蛛网膜下腔的脑脊液中，达到控制疼痛的目的。由于吗啡直接作用于脊髓和大脑的内啡肽受体，所以微量的吗啡即可达到满意的镇痛效果，减少了吗啡全身用药带来的副作用。储药器可反复注药，并可变化药液浓度。还可根据病情需要在不开刀的情况下，遥控调节吗啡泵的输注速率。因此，此方法极大的减少了镇痛药物的使用量，同时也减少了副作用的发生。

非药物治疗

    部分癌痛患者的疼痛非常顽固，即使进行了三阶梯的镇痛，疼痛仍不能有效控制，还有部分患者因无法耐受阿片类药物的副作用而不能按三阶梯镇痛方案进行有效的镇痛，对这部分患者提倡使用第四阶梯镇痛——有创治疗。其主要包括神经阻滞、电刺激治疗、神经外科手术治疗及上面所述的可编程吗啡泵植入技术。

    1、神经毁损

    目前临床上多用的是周围神经、神经根、蛛网膜下腔、腹腔神经丛及脑垂体毁损。周围神经毁损多用于局限性癌痛，应用不同浓度的毁损药物或射频仪进行周围神经阻滞，可望获得满意效果。常用的神经毁损主要包括：上颌神经毁损、下颌神经毁损、枕大神经毁损、肩胛上神经毁损等。主要副作用为穿刺注射部位肿胀、麻木及乏力。神经根毁损主要用于癌症引起的躯干部位的疼痛。主要在颈、胸、腰椎椎间孔附近操作，多在X线引导下进行，由于化学毁损药的扩散可能进入椎管，目前多采用射频毁损。蛛网膜下隙神经损毁主要用于癌症引起的较为局限的躯体疼痛、鞍区疼痛。常用阻滞药为酚甘油、无水乙醇。注射部位可为脊柱各个阶段，把毁损药注射到蛛网膜下间隙的脑脊液中，通过调节体位达到毁损脊神经背根的目的。腹腔神经丛毁损主要用于腹腔脏器肿瘤引起的疼痛，并且用其他方法效果不佳者，效果最好的是治疗胰腺癌引起的疼痛。另外，脑垂体破坏术通过将乙醇注入脑垂体从而激活垂体的疼痛抑制系统，主要用于癌广泛转移与扩散的疼痛，尤其是乳腺癌和前列腺癌。射频毁损还可用于毁损脊髓中的传导束如脊髓丘脑束及大脑中的一些核团来治疗某些顽固性癌痛[8]。

    2、电刺激治疗

    脊髓电刺激（SCS），对普通疼痛治疗效果不佳的神经病理性和伤害感受性疼痛有特殊效果。SCS经皮植入于硬膜外间隙，少数需切开椎板放置电极。SCS需住院进行几天的测试，疼痛有效控制后可植入脉冲发生器持续刺激。SCS对于神经病理性疼痛较伤害感受性疼痛效果好。大约80％患者在测试阶段效果良好，这样可进一步植入永久电极，追踪观察研究表明，约70％的神经病理性疼痛患者置入永久电极后取得满意效果[9]。此外尚有深部脑刺激（DBS）和运动皮层刺激等刺激方式，可用于痛性残疾或其他各种手段治疗无效的顽固性疼痛患者。先将测试电极通过立体定向植入导水管周围灰质和脑室周围灰质区或运动皮层，当影像学确定无颅内出血、电极位置正确后，经过几天的测试，若疼痛缓解可植入脉冲发生器进行长期刺激[10]。

    3、神经外科的手术治疗

    癌痛的神经外科手术治疗主要包括周围神经切断术、背根神经节切除术、背进入区毁损术、脊髓前外侧柱切断术、脊髓正中切开术、丘脑内侧毁损术、扣带回毁损术、中脑毁损术及垂体摘除术等[8]。其中大多数术式，因为副作用过大目前很少使用。目前背根入髓区毁损术使用较多，主要是破坏由背根分支外侧部分和后外侧束的兴奋性内侧部分组成的痛觉传导神经纤维，同时部分保留背根入髓区中的抑制性神经结构，并减弱感受痛性刺激传入纤维的局部兴奋性及抑制来源于脊髓网状丘脑路径的伤害性神经冲动的感受。对恶性肿瘤引起的神经源性疼痛效果较好，但可引起同侧的感觉减退。

其他治疗

    1、癌肿的放射治疗

    有些癌痛则必须考虑包括放疗在内的特殊治疗方法。可单独用也可配合用。骨浸润的癌痛较常见，对常见的乳腺癌、肺癌、前列腺癌、甲状腺癌及骨髓瘤等的骨转移瘤所致的疼痛缓解率可达80％以上。骨转移癌发生病理性骨折大多伴有疼痛，条件允许应行手术内固定，术后局部再行放疗。放疗是头颈部癌症的主要根治方法，即使是相当晚期仍可采用大剂量放疗，因为若不控制肿瘤的增长，癌瘤发展起来要比大剂量放疗反应更为痛苦。

    2、细胞水平的治疗

    目前细胞水平的疼痛治疗主要有细胞植入治疗和基因治疗，但它们大多还处在动物实验阶段。细胞植入治疗是将体外培养的自体细胞或细胞株移植入体内,通过类似生物微泵的作用让这些移植细胞持续分泌抗痛蛋白、抗痛蛋白调控因子、酶或信号转导因子,从而增强抗痛蛋白的表达,达到镇痛的效果。国外已将肾上腺嗜铬细胞、交感神经节细胞和一些神经肿瘤细胞用于细胞镇痛的研究,虽然在动物实验方面取得了一些成功的经验,但临床应用上仍处于探索阶段。基因治疗通过改变人体内的基因表达、特异地干预疼痛的生物行为、以达到治疗目的，在疼痛研究中基因疗法有两个方向：即上调抗痛基因表达和下调疼痛基因表达，从而控制疼痛[11]。

    此外，许多癌症患者由于疾病和癌痛折磨常感痛苦、绝望，面对这些患者，心理治疗尤为重要。可根据患者的不同病情、不同性格特征采取适宜的心理治疗方法，如精神支持疗法、认知疗法、催眠暗示疗法、生物反馈疗法和行为疗法等。通过综合治疗，尽可能地控制疼痛，并减少副作用，提高患者的生活质量。

    参考文献

    [1] Mercadante S, Fulfaro F. World Health Organization guidelines for cancer pain: a reappraisal. Ann Oncol, 2005,16(suppl 4):iv132-iv135.

    [2] Haegerstam GAT. Pathophysiology of bone pain: review. Acta Orthop Scand,2001,72(3):308-317.

    [3] 罗伟仁,陈小毅.环氧化酶2与肿瘤的关系.肿瘤防治研究，2006，33(1):62-64.

    [4] 阮林，毕好生.阿片类药物的外周镇痛作用.国外医学－麻醉与复苏分册，2002，23(6):338-341.

    [5] Adam F, Bonnet F, Le Bars D. Tolerance to morphine analgesia: evidence for stimulus intensity as a key factor and complete reversal by a glycine site-specific NMDA antagonist. Neuropharmacology, 2006,51(2):191-202.

    [6] Hocking G, Cousins MJ. Ketamine in chronic pain management: an evidence-based review. Anesth Analg,2003,97(6):1730-1739.

    [7] Gregory H, Pharo DO,Zhou LQ. Pharmacologic management of cancer pain. JAOA,2005,105(11 suppl 5):S21-28.

    [8] 谭冠先主编.癌痛治疗手册.郑州大学出版社.2003年.

    [9] Meyerson BA. Neurosurgical approaches to pain treatment. Acta Anaesthesiol Scand,2001,45(9):1108-1113.

    [10] Slavik E, Ivanovic S. Cancer pain (neurosurgical management). Acta Chir Iugosl,2004,51 (4): 15-23.

    [11] 于宝金,张丽,王业贵，等.疼痛治疗在细胞水平的研究进展.中国疼痛医学杂志，2005，11(5):302-304.